Дан анализ современных представлении о механизмах развития «неактивных» аденом гипофиза (НАГ), клиническ не проявляющихся симптомами гиперсекреиии гипофизарных гормонов. Частота сочетания НАГ и нарушений репр< луктивной функции женшины, в первую очередь, синдрома поликистозных яичников, «Неактивные» аденомы гипофиза и патология репродуктивной системы у женщин В.Г.ШЛЫКОВА, А. А. ПИШУЛИН, А. А. БУЛАТОВ Эндокринологический научный центр РАМН, Москва Дан анализ современных представлении о механизмах развития «неактивных» аденом гипофиза (НАГ), клиническ не проявляющихся симптомами гиперсекреиии гипофизарных гормонов. Частота сочетания НАГ и нарушений репр 2) и гиперандрогения [48]. В последние годы установлено, что при СПКЯ нередко возникают инсулинорезистентность и гиперинсулинемия [24, 29]. Ведущая роль в выявлении НАГ принадлежит методам лучевой диагностики. При рентгено-краниографии оценивают признаки повышенного внутричерепного давления и состояние турецкого седла, участки обызвествления. Двуконтурность турецкого седла, остеопороз и(или) отклонение спинки при сохраненных размерах турецкого седла указывают на вероятность наличия микроаденомы гипофиза [3]. Для более точной диагностики используется КТ или МРТ, при этом предпочтение отдается МРТ с контрастированием гадолиниумом [47, 62, 68]. Для решения спорных вопросов рекомендуется проведение МРТ с контрастированием в динамике [49]. Имеются результаты успешного применения для диагностики микроаденом гипофиза позитронно-эмиссионной томографии [8]. Однако вопросы дифференциальной диагностики между НАГ и гормонально-активными аденомами остаются за пределами возможностей методов визуализации. При исследовании гормональногс статуса в сыворотке крови больных с НАГ может отмечаться некоторое повышение уровня ФСГ, Р-ФСГ, а-субъединицы и реже ЛГ [1, 2, 33, 39]. ЛГ-секретирующие опухоли редки, но в этом случае может отмечаться повышение уровня тестостерона. Уровень ФСГ в сыворотке крови оказывается повышенным примерно у 15% пациентов, что в 48% случаев сочетается с секрецией а-субъединицы. Аденомы, секретирующие только а-субъединицу, встречаются в 7% случаев [39]. Существенное значение в дифференциальной диагностике НАГ имеют функциональные фар-макодинамические пробы. В их числе пробы с использованием препаратов, стимулирующих секрецию ПРЛ (с метоклопрамидом, тиролиберином, сульпиридом, хлорпромазином, инсулино-вой гипогликемией, циметидином). С целью изучения функциональных резервов тройных гормонов гипофиза и для ранней диагностики микроаденом применяют пробы с тиролиберином (тиреотропин-рилизинг-гормон - - ТРГ) -- исследуют реакцию тиреотропного гормона (ТТТ), ПРЛ, соматотропного гормона (СТГ); с люликиберином и эстрадиолом — определяют реакцию гонадотропинов; с глюкозой и аргинином — СТГ; с инсулином—СТГ и адренокортикотропного гормона (АКТГ); с метопироном и вазопрессином — АКТГ. Большинство этих проб используется с научными целями, в клинической практике их применение ограничено [5]. Наиболее часто используют пробы с ТРГ и метоклопрамидом. Считается, что прирост уровня ПРЛ более чем в 3,5 раза на 20—30-й минуте пробы с ТРГ позволяет исключить наличие пролактиномы. При гиперпролактинемии неопухолевого генеза пик реакции П РЛ на стимуляцию ТРГ может быть нормальным или сниженным, но суммарный прирост над исходным уровнем, как правило, выше, чем при гиперпролактинемии опухолевого генеза. При наличии пролактиномы реакция ПРЛ снижена или отсутствует. Есть сообщения, где отмечено влияние ТРГ на выделение гонадотропинов и а-субъединицы гликопротеиновых гормонов у больных с НАГ [23, 39, 57]. Метоклопрамид (церукал), являясь антагонистом дофамина центрального действия, оказывает стимулирующее влияние на секрецию ПРЛ. В норме максимальная секреция ПРЛ на фоне пробы превышает исходную в 10—15 раз. Пролактинома обычно рефрактерна к метокдопрамиду, при этом базальный уровень ПРЛ оказывается выше (более 2000 мЕД/л), чем при НАГ. При функциональной гипепролактинемии реакция гормона на стимулятор может быть снижена [6]. Тест с люлиберином (ЛГ-рилизинг-гормон; ЛГРГ) или его аналогами позволяет исследовать функциональные резервы гонадотрофов гипофиза и прогнозировать эффект дальнейшей терапии этими препаратами. Предпринимаются попытки установления маркеров, специфических для НАГ. На эту роль, как считают некоторые авторы, могут претендовать: а-субъединица гликопротеиновых гормонов, хромогранины А и В и секретогранин 2 [1, 8]. Однако это является предметом дальнейшего изучения. НАГ необходимо дифференцировать с гормонально-активными опухолями гипофиза (сома-тотропиномами, пролактиномами, АКТГ-секретирующими аденомами, тиреотропиномами, гонадотропиномами). Как было указано выше, в клинической картине небольших гормонально-активных инцинденталом классические симптомы гиперсекреции гипофизарных гормонов могут отсутствовать, а изменения гормонального статуса могут быть очень незначительными. НАГ также необходимо отличать от других опухолей и патологических процессов в центральной нервной системе и в области турецкого седла (краниофарингиомы, невриномы, метастатические очаги, различные виды обызвествлений, кисты, воспалительные процессы в гипофизе, опухоли нейрогипофиза и др.). Специального упоминания заслуживает сложность дифференциальной диагностики микроаденом гипофиза и аутоиммунного лимфоцитарного гипофизита, при котором (как и при КНАГ) может иметь место дефицит того или иного гормона гипофиза вплоть до пангипопитуитаризма [56, 60] или незначительная гиперсекреция гипофизарных гормонов (часто ПРЛ). Считается, что лимфоцитарный гипофизит -самостоятельный процесс, который не является осложнением аденомы гипофиза. Маловероятно также, что аденома может быть результатом предшествующего воспаления в ткани гипофиза. Диагноз лимфоцитарного гипофизита основывается на увеличении размеров гипофиза (по данным МРТ) и на данных пункционной биопсии гипофиза [60]. В качестве маркеров лимфоцитарного гипофизита рекомендуется определять антигипофизарные аутоантитела в крови, которые могут иметь место у пациентов еще в доклинической стадии. Для сохранения функции гипофиза в случае воспаления рекомендуется проведение глюкокортикоидной терапии, так как длительно существующий лимфоцитарный гипофизит приводит к атрофии гипофиза [25, 60]. Известны случаи сочетания лимфоцитарного гипофизита с микроаденомой, подтвержденные при биопсии, а в последнее время получены данные о возможном присутствии в крови пациентов с НАГ антигипофизарных аутоантител, которые, однако, нельзя рассматривать как маркеры опухоли. Таким образом, визуальные методы диагностики НАГ не всегда достоверны, и, следовательно, необходим поиск путей наиболее точной верификации данной патологии. ПОДХОДЫ К ЛЕЧЕНИЮ ПАТОЛОГИИ РЕПРОДУКТИВНОЙ СИСТЕМЫ ПРИ НАГ Поскольку основную долю в структуре патологии репродуктивной системы при НАГ составляет СПКЯ, рассмотрим подходы к терапии такой сочетанной патологии. Для лечения СПКЯ используются как консервативные, так и оперативные методы.I. Консервативное лечение Агонисты дофамина. При СПКЯ обнаружены нарушения моноаминергической регуляции с изменением соотношения нейромедиаторов (дофамина, серотонина, норадреналина), что может приводить к патологической секреции гона-дотропин-рилизинг-гормона гипоталамусом [9, 20]. Хотя этот механизм при СПКЯ не является ведущим, терапия агонистами дофамина (парло-дел, абергин) в некоторых случаях (чаще при наличии функциональной гиперлролактинемии) может приводить к нормализации функции яичников. Эстроген-гестагенные препараты. При сочетании СПКЯ с НАГ особая осторожность должна соблюдаться при использовании препаратов, содержащих эстрадиол (например «Диане-35»), поскольку последний может не только вызывать гиперплазию лактотрофов, но и способствовать росту опухоли [34, 53], В этом случае предпочтение следует отдавать гестагенньш препаратам. Стимуляторы овуляции. Индукция овуляции при СПКЯ, когда нередко имеет место хроническая ановуляция, может осуществляться кломи-фенцитратом (КЦ). Показано, что КЦ оказывает антиандрогенное влияние на разных уровнях ги поталамо-гипофизарно-яичниковой системы, но механизм, лежащий в основе индукции им овуляции, остается до конца неясным [12]. Считают, что КЦ блокирует рецепторы к эстрогенам в гипофизе и вызывает их десенсибилизацию. Действие КЦ зависит от исходного уровня эстрогенов в организме. При гиперэстрогении он проявляет выраженную антиэстрогенную активность, тогда как при сниженной эстрогенной насыщенности дает слабый эстрогенный эффект. Хотя применение КЦ у женщин с СПКЯ приводит к временному повышению уровня ЛГ и ФСГ в сыворотке крови [40, 67], только это оказывается недостаточным, чтобы вызвать инициацию фолликулогенеза и своевременную овуляцию. Отмечено, что через 2 дня от начала лечения КЦ уровень циркулирующего в крови ИРФ-1, который является сильным митогенным и метаболическим агентом, уменьшается на 30%, а уровень СГСГ повышается на 23% [22]. Это приводит к увеличению уровня ИРФ-1 в фолликуле [301. ИРФ-1 в фолликуле в качестве аутокринного и паракринного стимулятора вместе с ФСГ усиливает активность ароматазы, увеличивая продукцию эстрогенов в клетках гранулезы, что приводит к созреванию фолликулов и овуляции [13]. За счет повышения уровня СГСГ уменьшается уровень биологически активных циркулирующих андрогенов и эстрогенов в клетках-мишенях. Аналоги ЛГРГ. В последние годы для лечения СПКЯ стали применять синтетические аналоги ЛГРГ, которые в то же время, по некоторым данным [46], могут уменьшать размеры НАГ Однако, этот вид терапии недостаточно широкс используется в практике из-за отсутствия полной определенности в вопросе влияния аналоге! ЛГРГ на аденому, а также, возможно, из-за вы сокой стоимости этих препаратов. Продолжитель ное лечение аналогами ЛГРГ приводит к подавлению секреции гонадотропинов и снижает уровень овариальных андрогенов, а также индуцирует овуляцию после отмены препарата. Воздействие аналогов ЛГРГ объясняется так называемым феноменом «даун-регуляции». Суть его в том, что длительное импульсное введение этих препаратов приводит к связыванию их с рецептор: ми ЛГРГ в гипофизе. В начале лечения часть pецепторов оказывается несвязанной и происходит постоянный ресинтез рецепторов (1-я фа - стимуляции — характеризуется транзиторным: повышением уровня ЛГ, ФСГ и половых стероидов в крови). При продолжении постоянного введения препарата (около 3 нед) рецепторы ЛП перестают выявляться (2-я фаза — «десенситиции» и блокады секреции ЛГ). При терапии аналогами ЛГРГ значительно повышается уровень СГСГ в крови, что способствует оптимизации фолликулярной среды. Также повышается уровень ФСГ, снижается уровень ЛГ, тестостерона (Т андростендиона (А) в крови [65], что является важным фактором индукции овуляции. Наибо лее благоприятны для улучшения овуляторной функции уменьшение отношения ЛГ/ФСГ уровня Т и А в крови [36, 59]. В настоящее время изучается новая группа препаратов — антагонистов ЛГРГ, не дающих начальный стимулирующий эффект, а непосредственно, после пер инъекции, подавляющих секрецию ЛГ [37]. Е можно, их применение при сочетании СПК НАГ будет патогенетически более оправданно. Также отмечено влияние аналогов ЛГРГ белки, связывающие И РФ. Снижение уро ИРФ-связывающих белков при СПКЯ может увеличивать количество свободного И РФ, который потенцирует Л Г-индуцированный синтез андрогенов [26]. II. Оперативное лечение Альтернативой консервативному лечению СПКЯ (при его неуспехе) долгое время применялась билатеральная клиновидная резекция яичников [63]. Однако несмотря на эффективность данного метода, при его использовании вероятность развития периовариальной адгезии, которая может вызвать механическое перитонеальное бесплодие [11]. В конце 80-х годов стал более популярен метод электрокаутеризации яичников [35]. Независимые исследования с применением различных методик операции (лазерная вапоризация, электрокаутеризация) показали, что развитие перитоовариальной адгезии зависит от объема повреждения поверхности яичников. Частота адгезии варьирует от 20 до 80%, а овуляция восстанавливается у 50 — 90% пациенток в зависимости от используемой методики [27, 54]. Для уменьшения повреждения яичников используется лапароскопическая техника. Некоторые авторы рекомендуют уменьшать число диатермических точек, так как это приводит к снижению адгезии и достижению беременности в большом проценте случаев [15]. Обнаружено, что даже при применении односторонней (на одном яичнике) диатермии овариальная активность повышается в обоих яичниках. При этом достигается коррекция нарушенной яичниково-гипофизарной обратной связи и восстанавливается нормальный гонадотропиновый контроль за работой яичников [18]. Операционная травма яичника, как полагают, приводит к активации локальной продукции факторов роста, в том числе ИРФ-1, которые во взаимодействии с ФСГ могут стимулировать рост фолликулов в нетравмированном яичнике [19]. Электрокаутеризация яичников вызывает эндокринные изменения, сходные с таковыми при введении аналогов Л ГРГ [10]. Нормализация гормонального статуса позволяет достигнуть овуляции, и может положительным образом влиять на состояние аденомы гипофиза. В клинической практике (архив ЭНЦ РАМН — неопубликованные данные) отмечены случаи уменьшения размеров аденомы гипофиза или ее кистозного превращения после нормализации функции яичников. В то же время после удаления аденомы гипофиза может происходить обратное развитие СПКЯ [44]. ПОДХОДЫ К ЛЕЧЕНИЮ НАГ Если у больной с нарушениями репродуктивной функции выявлена асимптомная микроаденома гипофиза, ее хирургическое лечение не показано. В таких случаях для контроля возможного роста опухоли рекомендуется наблюдение с использованием МРТ в динамике [39]. Хирургические методы лечения при НАГ применяют при развитии симптомов сдавления опухолью окружающих анатомических структур (в первую очередь зрительного нерва и гипофизарной ножки), а также при появлении у «неактивной» аденомы клинических или/и биохимических признаков повышенной гормональной активности, не поддающихся лечению консервативными методами. В настоящее время основным методом хирургического лечения НАГ является транссфеноидальное удаление аденомы [8, 39]. В слу- чаях рецидива опухоли применяют послеоперационную радио- или протонотерапию. Восстановление менструальной функции после оперативного лечения НАГ отмечено у 55% пациенток [14]. Благоприятными прогностическими факторами при хирургическом лечении НАГ являются 1) размеры аденомы менее 40 мм, 2] период аменореи менее 5 лет, 3) нормальный уровень гонадотропиновой секреции до операции. Попытки консервативной терапии НАГ связаны с использованием бромокриптина (БК) и других агонистов дофамина. Однако данные разных исследователей о влиянии БК на размеры НАГ существенно различаются. Некоторые авторы приходят к выводу о нецелесообразности лечения НАГ.препаратами БК [21], тогда как другие [46] указывают на уменьшение опухолей в размерах при использовании БК. Сходный терапевтический эффект описан при применении октреотида (аналог соматостатина), а также бу-серелина (агонист Л ГРГ). В среднем уменьшение размеров опухоли наблюдалось в 17% случаев независимо от применяемого препарата и соответствовало эффекту при лечении БК (около 20% случаев) [8]. Как отмечено выше, действие агонистов Л ГРГ при его длительном применении основано на подавлении уровня ЛГ и ФСГ и снижении уровня половых стероидов в крови, что может способствовать восстановлению нарушенных взаимосвязей гипофиза и яичников. Однако длительное использование аналогов ЛГРГ приводит к «десенситизации» рецепторов в ткани аденомы [42]. Антагонисты ЛГРГ, в отличие от агонистов, вызывая те же эффекты, действуют немедленно после их назначения, без начального стимулирующего эффекта [37]. Эффективность применения агонистов ЛГРГ при НАГ до конца не изучена, и данные, имеющиеся в литературе, носят противоречивый характер [8, 46]. Эффективность антагонистов ЛГРГ при этой патологии пока не исследована. В заключение следует отметить, что выявление НАГ нередко представляет значительные трудности и предполагает тщательную оценку клинической картины, большой спектр гормональных исследований и проведение фармако-динамических проб. Ведение больных с патологией репродуктивной системы в сочетании с НАГ включает длительное динамическое наблюдение за состоянием турецкого седла и самой аденомы методами КТ или МРТ, многократное исследование гормонального статуса, а также избирательный подбор терапевтических средств для коррекции патологии репродуктивной системы с учетом их возможного влияния на аденому гипофиза. ЛИТЕРАТУРА 1. Булатов А. А., Киселева А. Г., Горшкова Т. В. и др. Вопр. мед. химии, 1995;5:19—24. 2. Булатов А. А., Киселева А. Г., Горшкова Т. В. и др. Пробл эндокринол 1994;40:6:44—47. 3. Бухман А.И., Кирпатовская Л.Е. Пробл эндокринол 1982;5:47-51. 4. Вакс В. В., Мароаа Е.И., Гончаров И.П. и др. Пробл эндок ринол 1997;43:4:13. 5. Ледов И.И., Мельниченко Г.А. В кн. Персистирующая га- лакторея-аменорея. М 1985;166—180. 6. Дедов И. Я., Мельниченко Г. А. В кн. Алгоритмы диагностики и лечения болезней эндокринной системы. М 1995;5—15. 7. Касумова С. Ю. Функциональная морфология аденом ги пофиза. Дисс. ...докт. мед. наук. М 1985;159—177. 8. Кушель Ю.В. Пробл эндокринол 1993;4:59-62. 9. Шикаева Ф. В., Ефименко Н. Ф. Пробл эндокринол 1994;40:4:33-35. 10. Abdel GadirA., Khatim M.S., Mowafi R.S. at al. Clin Endocri nol 1990:32:749-754. 11. Adashi E.Y., RockJ.A., Guzick D. at al. Fertil Steril 1981:36:320- 325. 12. Adashi E. Y. Fertil Steril 1984;42:331-344. 13. Adashi E.Y., Resnik C.E., Hurwitz A. al al. Hum Rcprod 1991:6:1213—1219. !4. AritaK., VozumiT., Yano T. at al. Endocr J 1996;43:2:131-138. 15. Armar N.A., Me Gariggle H.H.S., Honour.I. at al. Fertil Steril 1990;53:45-49. 16. Asa S.L., Kovacs K., Stefaneanu L. at al. Endocrinology 1992;131:2083-2089. 17. Asa S. L., Cheng Z., Ramvar L. et al. J Clin Endocrinol Metab 1992;74: 5:1128-1134. 18. BalenA.H., Jacobs H.S. Fertil Steril 1994;62:921-925. 19. BalenA.H. Pert Ster 1996;65:6:I256-1257. 20. Barnes R. В., Lobo R. A. J Clin Endocrinol Melab 1985;61:779— 782. 21. Bevan J.S. Clin Endocrinol !986;25:561-572. 22. Butzow T. L., Kettel L. M., Yen S. S. C. Fertil Steril 1995;63:6:1200—1203. 23. Chanson P., Pantel J., Young J. at al. Clin Endocrinol Metab 1997;82:5:I397-1402. 24. Ciaraldi T.P., El-Roeiy A., Madar Z. at al. J Clin Endocrinol Metab 1992;75:577-583. 25. Cohen R., Beressi N., Modigliani E. Clin Endocrinol 1995;43:6:769. 26. Conway G.S., Jacops fl.S., Holly’j.M.P., \?ass J.A.H. Clin Endocrinol 1990;33:593-603. 27. Dabirashrafi H., Mohamad K., Behjanna Y., Moghadami-Tabrizi N. Fertil Steril 1991;55:1200-1201. 28. DimaifA. Endocr Rev 1997; 18:6:774-800. 29. DunaifA., Segal K.R., Shelley D.R. at al. Diabetes I989;41:1257- 1266. 30. El-Roeiy A., Chen X., Roberts V- J. at al. J Clin Endocrinol Metab I993;77:14I1-14I8. 31. Ehrmann D. A., Barnes R. В., Rosenfleld R. L. Endocrine Rev 1995;16:3:322-353. 32. EzzatS., Melmed S. J. Endocrinol Invest 1990;13:691—698. 33. Faglia G. European J Endocrinol 1995:133:23-24. 34. Franks. Clin Sci 1983;65:457-462. 35. Gjonnaess H. Rr J Qbstet Gynecol 1989;96:7I4-719. 36. Greenblatt E., Casper R.F. Am J Obstet Gynecol 1987;56:279- 285. 37. Halmos G., Schally A.V., Pinski J. at al. Proc Natl Acad Sci USA 1996; 93:2398-2402. 38. /nsler V., LunenfeldB. Gynecol Endocrinol I990;5:51-69. 39. Katznelson U., Alexander J. M., Klibanski A. J. Clin Endocrinol Metab I993;76:5:1089-1094. 40. Kettel L. M., Roseff S. J., Berga S. L. at al. Pert Steril 1993;59:532-538. 41. Klibanski A. Endocr Metab Clin N Amer 1987;16:793-804. 42. Klibanski A., Jameson J. L, Bitter В. M. K. at al. J Clin Endo crinol Metab 1989;68:1:81-86. 43. Kovacs K. In: Black P. M., Zervas N. Т., Ridgway E. C. at al. Secretory tumors of the pituitary gland. Raven Press, New York, 1985;365-376. 44. Kuroda S., Yonekawa Y., Kawano T. Neurol Med Chir (To kyo), 1991;3:736-739. 45. Kwekkeboom D.J., Krening E.P., Lamberts S.W.J. J Endocr Invest 199I;14:2:suppl. 1:17. 46. Luizzi H., Dallabonzana, Oppizi G. at al. J Endocrinol Invest 1991;14:2:suppl. 1:8. 47. Macpherson P., Hadley D.M., Teasdale E., Teasdale G. Neuro-radiology 1989;14:293-298. 48. McKenna T.J. N Engl J Med 1988;318:558-562. 49. Miki Y., Matsuo M., Nishizawa S. at al. Radiology 1990; 177:35-38. 50. Mohr G., Hardy J., Comtois R.f Bauregard H. Canad J Neurol Sci 1990; 17:62-66. 51. Molitch M. E. J Clin Endocrine! Metab 1995;80:1:3—6. 52. May E., Kimzey L. M., Nelson L. M., Blithe D. L. Endocrinol ogy 1996;137:4:1332-1339. 53. Mustapha El-A., Dora W. H., Peter McL. B. at al. J Neurosurg 1990;72:273-278. 54. Naether O.G.J., Fisher R., Weise H.S. at al. Fertil Steril 1993:60:88-98. 55. Nakane Т., Kuwayama A., Watanabe M., Kageyatna N. Surg Neurol 1981;16:225—229. 56. PatelM.C., Gunerante N., Hag N., West T.E.T. at al. Quart J Med 1995;88:8:57I-580. 57. Plavsic V., Korsisic M., Zarcovic N. Clin Lab !996;42:4:285-289. 58. Reichiin S. In: Faglia G., Beck-Peccoz P., Ambrosi В., Trava-glini P., Spada A., eds. Pituitary adenomas: new trends in ba sic and clinical research. Amsterdam: Elsevier; 1991;! 13—121. 59. Shaw R. W., ed. Advances in reproductive endocrinology. Carn-forth: Parthenon Publishing Group Ltd., 1991. 60. Schlicker U., Wickboldt J., Gawlowski J., Meyermann R. Clin Neuropathol 1995;14:5:282. 61. Shoupe D., Kumar D. D., Lobo R. A. Am J Obstet Gyneco: 1983;147:588-592. 62. Stadnik Т., Stevenaert A., Bekers A. at al. Radiolog\ 1990;176:419-428. 63. Stein I. West J Surg Obstet Gynecol 1964;78:124-127. 64. Stoffel W.B., Stoger P., Klingmuller D. Dtsch Med Wochen-schr 1997;122:8:213-219. 65. Taskin 0., Yalcinoglu A. L, Kqflcasli A. at al. Fertil Steri 1996;65:6:11I5-I118. 66. Thapar K., Kovas K., Laws E. R., Mailer P. J. The Endocrinol ogist 1993;3:l:39-57. 67. Yen S. S. C., Vela P., Ryan K. J. J Clin. Endocrinol Metal 1970;37:7-14. 68. Zimmerman R.A. Semin Roentgenol I990;25:174—197